Choć David Bateson wyraził chęć ponownego użyczenia głosu Agentowi 47, studio IO początkowo nie chciało go zatrudnić. Zamiast niego głosu Hitmanowi miał użyczyć William Mapother. Jednak z powodu ogromnego sprzeciwu fanów serii, twórcy ugięli się i zdecydowali dać angaż Batesonowi. Mapother z kolei odgrywał rolę agenta w sesjach motion capture.
Scenariusz do gry zajmuje około 2000 stron.
Premiera gry zaplanowana została na dzień 20 listopada 2012, czyli 47. tydzień w roku. Kryptonim głównego bohatera gry to właśnie 47.
W misji "A Personal Contract" na posesji Diany można natknąć się na książkę z widocznym napisem "H. C. Andersen". Jest to nawiązanie do duńskiego bajkopisarza Hansa Christiana Andersena.
Agent 47 podczas wykonywania misji może natknąć się na tytułowych bohaterów gry "Kane & Lynch: Dead Men", również stworzonej przez IO Interactive. Kane'a można spotkać w barze ("Great Balls of Fire"), natomiast Lyncha na strzelnicy ("Birdie's Gift").
W sierocińcu w jednym z pomieszczeń zauważyć można stojącą na biurku charakterystyczną figurkę. Jest to podobizna Hiro, głównego bohatera gry "Mini Ninjas", również wydanej przez IO Interactive.
W misji "One of a Kind", w piwnicy sklepu znajduje się kilka nawiązań do poprzedniej części gry - "Hitman: Krwawa forsa". Znaleźć tam można strój żółtego ptaka - identyczny, jaki można było założyć w misji "The Murder of Crows". Kolejnym elementem jest leżąca na jednej z półek maska - taka sama, jaką nosił Athony Martinez, cel zabójcy w misji "Dance with the Devil". Na ścianach piwnicy natomiast porozwieszane są zdjęcia i wycinki z gazet, zawierające artykuły o ofiarach agenta 47 z poprzedniej części gry.
W misji "End of the Road", na pustyni natknąć się można na zniszczony pojazd sprzed lat, który przewoził ładunki wybuchowe dla firmy pirotechnicznej. Obok wozu leży tabliczka z napisem "Hope Ends Explosive Company Ltd. Handle with Care: Alfredo Nobelo". Jest to nawiązanie do słynnego naukowca Alfreda Nobla, wynalazcy dynamitu, żyjącego w XIX w.
W misji "A Personal Contract", na biurku w rezydencji Diany leży magazyn o tytule "Dogs of War" poświęcony broni palnej. Jest to nawiązanie do filmu "Psy wojny", który ukazał się w 1980 r.
Przedzierając się przez szyb wentylacyjny ("Skurky's Law"), po środku w bocznym okienku zobaczyć można skazańca piszącego list i recytującego go na głos. Więźniem tym jest Kane - jeden z głównych bohaterów gry "Kane & Lynch: Dead Men", natomiast scena pisania listu jest intrem tej właśnie gry.